Восполнение дефицитов магния является важнейшим компонентом профилактики многочисленных хронических патологий. Наибольшая эффективность усвоения магния организмом обеспечивается посредством использования солей, которые: 1) обладают высокой растворимостью и низкой токсичностью, 2) поступают с достаточным количеством воды, 3) не взаимодействуют с веществами, затрудняющими всасывание ионов Mg2+, 4) содержат анион, стимулирующий внутриклеточное всасывание Mg2+. Всем данным условиям удовлетворяют растворимые формы магния на основе органических солей (прежде всего, цитратов). В статье представлен систематический анализ мировой литературы по медицинским применениям препаратов на основе цитрата магния (при алкогольной энцефалопатии, сосудистой патологии, гипомагнеземии, мочекаменной болезни и т. д.).
Современный стиль жизни, включающий, как правило, высокие уровни стресса и нерациональную диету (в т. ч. наличие в диете большинства людей искусственных продуктов питания и напитков), создает проблемы хронического дефицита магния. Недостаточная обеспеченность организма ионами магния является фактором риска ряда хронических патологий, включая нарушения метаболизма костей, функционирования мышц, эндотелия, иммунной и сердечно-сосудистой систем и др. [1].
Упрощенное понимание этих проблем, проявляющееся в первую очередь воинствующим игнорированием особенностей фармакокинетики различных форм магния, приводит к рекомендациям вроде «принимайте достаточное количество продуктов, содержащих магний (калий, кальций и др.)». Казалось бы, что компенсация недостаточности магния наиболее просто и эффективно осуществляется именно за счет приема тех или иных видов пищи – орехи, зеленолистые растения, водоросли [2]. Однако усвоение магния из продуктов питания также характеризуется весьма различающейся биоусвояемостью.
Во-первых, один и тот же продукт (скажем, зеленолистые растения), в зависимости от производителя, может содержать отличающиеся в 2–3 раза количества магния, что не позволяет гарантировать, что при употреблении конкретного продукта пациент получит весь необходимый организму магний. Во-вторых, даже продукты-концентраторы магния содержат миллиграммы магния, что делает необходимым потребление значительного количества этих продуктов ежедневно: например, по 1 кг свежего зеленого салата, чтобы «набрать» 200–300 мг/сут магния.
В-третьих, пищевые продукты содержат тысячи других веществ, помимо эссенциальных нутриентов. Например, растительные фитаты существенно затрудняют усвоение магния из растений, хелатируя ионы магния. В случае потребления преимущественно растительной магний-содержащей пищи всасывание магния из ЖКТ может уменьшаться при одновременном приеме продуктов, содержащих щавелевую и фитиновую кислоты (например, шпинат или ревень), из-за образования нерастворимых магний-оксалатных и магний-фитатных комплексов, особенно на фоне недостаточной водной нагрузки. Морские водоросли, содержащие значительное количество магния, часто пересаливают при приготовлении, так что с магнием поступает и значительное количество хлорида натрия, способствующее повышению артериального давления.
В-четвертых, следует принимать во внимание пищевые аллергии: например, богатые магнием водоросли могут вызывать сильные аллергические реакции [3].
Все приводимые соображения в полной мере относятся к компенсации дефицита магния и других микроэлементов. Поэтому зачастую гораздо более эффективным будет являться употребление специальных препаратов, направленных на компенсацию пищевых дефицитов того или иного макроэлемента, например магния.
Наибольшая эффективность усвоения организмом магния обеспечивается посредством использования солей, которые 1) обладают высокой растворимостью и низкой токсичностью, 2) поступают с достаточным количеством воды, 3) не взаимодействуют с веществами, затрудняющими всасывание ионов Mg2+, 4) содержат анион, стимулирующий внутриклеточное всасывание Mg2+. Всем данным условиям удовлетворяют растворимые формы магния на основе органических солей, и прежде всего цитрат магния.
По данным ВОЗ, содержание магния (и в меньшей степени кальция) в питьевой воде является одним из фундаментальных факторов, определяющих состояние здоровья человека на уровне популяций [4]. Однако питьевая вода в подавляющем большинстве географических регионов заведомо недостаточна для компенсации суточной потребности организма в магнии (для взрослых – 300 мг/сут). Кроме того, доступная большинству людей питьевая вода проходит многократные циклы очистки от органических примесей и токсических «тяжелых» металлов – свинца, ртути, кадмия. В ходе очистки и без того невысокое содержание магния существенно снижается.
Поэтому возникает необходимость насыщать питьевую воду необходимыми для здоровья макро- и микроэлементами (прежде всего, магнием) с использованием специальных препаратов для приготовления растворов для питья. С фармакологической точки зрения поступление магния в организм в водном растворе имеет ряд существенных преимуществ.
Во-первых, ионы Mg2+ уже присутствуют в водном растворе (в отличие, скажем, от таблеток нерастворимых карбонатов, оксидов и др.).
Во-вторых, в водном растворе отсутствуют лиганды, мешающие усвоению ионов Mg2+ (например, в пищевых продуктах присутствует значительное количество фитиновой кислоты, переводящей ионы Mg2+ в нерастворимую и низкоусвояемую форму).
В-третьих, поступление воды с ионами Mg2+ в растворе препарата способствует решению проблемы недостаточного потребления жидкости (взрослый человек должен выпивать не менее 2–2,5 л/сут чистой питьевой воды).
В-четвертых, водный раствор ионов Mg2+ может быть обогащен специальными синергидными компонентами, улучшающими фармакокинетику и фармакодинамику всасывания Mg2+ .
В настоящей работе обсуждаются преимущества концепции «функционального напитка» с заданными свойствами, которая приготавливается непосредственно перед употреблением на основе цитрата магния.
Цитратами называются соли лимонной кислоты. Цитраты используются для изготовления современных магнийсодержащих препаратов. Так как цитрат магния характеризуется высокой растворимостью в воде, это в значительной степени обуславливает высокую биоусвояемость ионов Mg2+.
Однако хорошая растворимость цитратов в воде – далеко не единственное их преимущество. Цитрат-анион является центральным субстратом цикла Кребса (который даже имеет альтернативные названия – «цитратный цикл» или «цикл лимонной кислоты»). Цитрат также специфически взаимодействует с белками – транспортерами дикарбоксилатов.
Следует подчеркнуть, что сам цитрат и все его метаболиты, образуемые в цикле Кребса, являются эндогенными молекулами, т. е. компонентами метаболома человека. Практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным переносчиком и магния. Можно сказать, что цитрат-анион представляет собой полностью биодеградирующую и поэтому «экологически чистую» тару для транспорта ионов Mg2+ внутрь клеток.
Цитрат магния имеет ряд крайне важных фармакокинетических особенностей. Анион, соединенный с магнием (окись, хлорид, глюконат, лактат, цитрат и т. д.), влияет на процесс биоусвоения магния и тем самым приводит к различиям в фармакодинамике [5]. Так, соединения магния различаются по растворимости (и, соответственно, по биодоступности) в десятки раз. Например, неорганическое соединение оксид магния, широко используемое в препаратах магния 1-го поколения, практически нерастворимо в воде. Даже в соляной кислоте желудка растворяется не более 45% от вводимого количества MgO.
Цитрат магния характеризуется самой высокой растворимостью среди органических и неорганических солей магния: при температуре 20–25 °С массовая доля безводного цитрата магния достигает 55% (т. е. 55 г цитрата магния могут быть полностью растворены в 45 мл воды). Получаемый раствор прозрачен и имеет приятный кисловатый вкус [6].
В составе цитрата магния и ион магния, и цитрат-анион являются очень важными компонентами метаболома, которые специфически взаимодействуют с рядом белков. Например, цитрат специфически взаимодействует, по крайней мере, с 12 белками (табл. 1), которые можно условно отнести к трем функциональным группам: 1) ионные каналы, участвующие в транспорте цитрата, 2) биосинтетические ферменты и 3) белки, вовлеченные в гомеостаз железа.
Результаты анализа биологических ролей белков, перечисленных в таблице 1, позволяют сделать несколько интересных заключений о механизмах терапевтического воздействия иона цитрата.
Ионные каналы – транспортеры цитрата
Ферменты биосинтеза
Гомеостаз железа
Во-первых, цитрат магния – эффективный тромболитик, т.к.и магний, и цитрат обладают собственным антикоагулянтным действием. Цитрат активирует осмосенсорный канал типа TRPV4, что оказывает прямое воздействие на рН и гомеостаз электролитов, осуществляет активацию калликреина, способствующего тромболизису.
Во-вторых, за счет специфических взаимодействий с карбоксилатными транспортерами цитрат-анион специфически транспортируется внутрь клеток и, следовательно, направленно переносит ионы магния во внутриклеточное пространство. В частности, поглощение цитрата в почечных канальцах осуществляется Na+/дикарбоксилатным ионным каналом-транспортером (ген SLC13A2 или NАDC1), обладающим широкой субстратной специфичностью для промежуточных продуктов цикла Кребса [7]. В эксперименте у мышей с делецией гена NADC1 наблюдалось значительно большее содержание в моче различных промежуточных продуктов цикла Кребса, в т.ч.цитрата [8]. Белок NADC1 находится на поверхности эпителия проксимальных почечных канальцев, и C-концевая последовательность белка необходима для его доставки на поверхность клеточной мембраны почечного эпителия [9].
Существует две изоформы карбоксилатного транспортера NaDC, NaDC1 и NaDC2 [10]. NaDC1 (пространственная структура показана на рис. 1) транспортирует дикарбоксилаты и цитрат в почечных канальцах и в кишечнике, а форма белка NaDC2 является высокоспецифичным транспортером сукцината и других дикарбоксилатов в печени, мозге, почках и плаценте. Транспортер типа NАDC1 также находится на ворсинчатой мембране энтероцитов ЖКТ, что объясняет развитие слабительного действия при применении очень высоких доз цитрата магния (десятки грамм).
Следует отметить, что эффективность транспорта цитрата через ионный канал NАDC1 сравнительно низка, т. к. этот канал в основном транспортирует дикарбоксилатные продукты цикла Кребса, а цитрат является трикарбоксилатом. Тем не менее циркулирующие уровни цитрата в плазме в несколько раз больше, чем всех дикарбоксилатов вместе взятых. Концентрация цитрата в крови составляет 135 мкмоль/л, тогда как концентрация сукцината – всего 40 мкмоль/л, а концентрации других дикарбоксилатов намного ниже [11–15]. Поэтому ионный канал NАDC1 способствует эффективному транспорту цитрата в различных тканях. Заметим, что этот ионный канал может использоваться и для транспорта других ионов, помимо иона магния, – калия, кальция и др. [16–25].
Рисунок 1. Модель пространственной структуры Na+/дикарбоксилатного транспортера NADC1, транспортирующего цитрат-анионы. Показаны аминокислотные остатки,участвущие в транспорте дикарбоксилатов и взаимодействиях с ионами: остатки 478–489 (желтый), треонин-509 (зеленый),изолейцин-550 (малиновый) А) Вид сбоку (клеточная мембрана расположена перпендикулярно плоскости рисунка) Б) Вид сверху, клеточная мембрана расположена в плоскости рисунка. Цитрат транспортируется через устье рецептора (центр молекулы)
Значение компенсации дефицита магния для профилактики коморбидных состояний [26] исключительно высоко в связи со способностью магния предотвращать не только дефицит собственно магния, но отчасти и дефицит калия, а также кальция [27]. Компенсация дефицита магния позволяет избежать нежелательные эффекты, возникающие при избыточном поступлении в организм калия и кальция.
Систематический анализ имеющейся научной литературы по фармакологии и клиническим исследованиям цитрата магния показал значительные отличия в его фармакокинетике (исключительно высокие растворимость и усвояемость, а также крайне низкую токсичность), которые в значительной степени определяют спектр его терапевтических и профилактических применений (рис. 2). Как видно из рисунка 2, почти ¾ исследований терапевтического применения цитрата магния относились к терапии и профилактике мочекаменной болезни, компенсации гипокалиемии и гипомагнезиемии. В целом цитрат магния применяется в терапии более 50 лет и используется для профилактики образования почечных камней (25 исследований), при лечении и профилактике гипомагнезиемии и гипокалиемии (8), при сосудистых заболеваниях (5) и в акушерстве (4 исследования). Другие медицинские применения цитрата магния (3 исследования) включают нормализацию минеральной плотности костей, лечение синдрома беспокойных ног и бронхиальной астмы.
Почки являются центральным органом регуляции минерального обмена организма. Ионы Mg2+ поддерживают осмотический баланс: введение солей магния действует в качестве осмотического диуретика и дает отчетливый мочегонный эффект. Известно, что дисбаланс магния и кальция (Ca2+, ¯Mg2+) в моче потенцирует камнеобразование в почках. При мочекаменной болезни важно ограничение натрия в рационе питания, прежде всего в форме рафинированной поваренной соли. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что совместный прием цитрата магния и цитрата калия – эффективное средство торможения роста почечных камней и предотвращения рецидивов камнеобразования [28].
Эффективность применения цитрата магния для предотвращения формирования камней в почках определяется не только используемым соединением магния, но и фармацевтической формой. Применение раствора цитрата магния, а не сухих форм (таблетки, капсулы) характеризуется неоспоримым преимуществом, т. к. снижает концентрацию различных соединений, при кристаллизации которых из мочи происходит формирование почечного «песка» и камней.
Эффекты использования композиции цитратов магния и калия на биохимические параметры мочи изучались у 61 пациента с мочекаменной болезнью. Пациенты были разделены на 4 группы и в течение 1 месяца получали хлористый калий (группа 1), цитраты калия и натрия (группа 2), магния глицинат (группа 3) и цитраты калия и магния (группа 4). Дозы калия и магния в расчете на элементное содержание составили 42 мг K+/сут, 42 мг Mg2+/сут. Хотя содержание калия в моче увеличивалось во всех группах, применение смеси цитратов калия и магния (группа 4) приводило к наилучшим результатам: у пациентов увеличивались уровни калия, магния и цитрата, повышался рН мочи, т. е. активировались метаболические ресурсы, которые тормозят камнеобразование [29].
Магний и цитрат-анион выступают ингибиторами кристаллизации оксалатов в моче. Наблюдения за 50 пациентами с рецидивирующей мочекаменной болезнью показали, что цитрат Mg увеличивает время агломерации кристаллов оксалата кальция в моче [30], тем самым значительно способствуя замедлению камнеобразования.
В двойном слепом исследовании 64 пациента были рандомизированы на 2 группы: принимавших плацебо и принимавших цитраты калия, магния (42 мг K+/сут, 42 мг Mg2+/сут) в течение 3 лет. Результаты показали, что новые камни образовались у 63,6% пациентов в группе плацебо; среди принимавших цитраты магния и калия только 12,9% пациентов имели новые камни в почках. Совместный прием цитратов магния и калия имел статистически значимый эффект в снижении риска камнеобразования даже после поправок на возраст и на нарушения кальций-оксалатного баланса в моче (отношение шансов 0,1, 95% доверительный интервал 0,03–0,36) [31].
Раствор цитрата магния более эффективен при компенсации и профилактике нарушений электролитного баланса, чем т. н. сухие формы (таблетки, капсулы). Вода является наилучшим растворителем для цитрата магния, и получаемый раствор характеризуется максимально возможной биодоступностью ионов магния и цитрата.
В исследовании 22 добровольцев, получавших гидрохлортиазид в количестве 50 мг/сут, 10 человек одновременно получали смесь цитратов магния и калия (42 мг K+/сут, 42 мг Mg2+/сут), а 12 человек – только хлорид калия (42 мг К+/сут). Помимо компенсации дефицита калия, композиции цитратов K и Mg способствовали ощелачиванию мочи (т. е. повышению рН мочи), снижению уровней мочевой кислоты и снижению насыщения оксалата кальция. Хлорид калия приводил только к увеличению содержания калия в моче и не влиял на уровни магния [32, 33].
В другом исследовании содержание магния в сыворотке у 242 здоровых добровольцев, принимавших тиазидные диуретики, показало, что гипомагнезиемия (магний <1,8 мг/дл) сформировалась в течение 3 недель приема диуретиков у 19% обследованных. В то же время в группе 131 добровольца, получавших одновременно и тиазиды, и цитрат магния, гипомагнезиемия развилась менее чем у 5% обследованных. Цитрат магния значительно способствовал нормализации концентраций магния в плазме крови [34].
Уровень магния в плазме крови ниже 0,80 ммоль/л рассматривается как значимый фактор риска возникновения инфаркта миокарда и инсульта [26]. Эпидемиологические исследования показали, что регулярное потребление обедненной магнием питьевой воды приводит к падению уровней магния в сыворотке и повышает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Voss, 1962, цит. в работе [35]). Исследование 1 679 пациентов указало, что риск смерти от инфаркта миокарда был ниже в группе с высокими уровнями магния (>0,83 ммоль/л магния в ПК), чем в группе с меньшими уровнями (<0,75 ммоль/л магния в ПК). Риск смерти от острого инфаркта миокарда снижался на 36% у пациентов в верхнем квартиле содержания магния в питьевой воде (ОР 0,64, 95% ДИ 0,42–0,97) [36].
При снижении уровня Mg2+ возрастает тонус коронарных сосудов (за счет усиления реакции артерий на воздействие эндогенных вазоконстрикторов адреналина, альдостерона, ангиотензина-2), нарушается осмотический баланс, появляются отеки, ускоряется формирование атеросклеротических бляшек и тромбов [37].
Достаточное количество ионов магния и ионов цитрата в плазме крови необходимо для восстановления внутриглазной жидкости и улучшения глазного кровотока. Например, в группе пациентов с нормотензивной формой глаукомы (т. е. глаукомы на фоне нормального глазного давления) 15 пациентов получали 300 мг элементарного магния в сутки в виде цитрата магния в течение 1 мес., в то время как в контрольной группе пациенты получали плацебо. Допплерография глазных сосудов показала, что терапия цитратом магния приводит к улучшениям в глазном кровотоке и к увеличению периметра полей зрения (р < 0,05) [38].
В нескольких исследованиях анализировалась безопасность и эффективность применения лактата магния и цитрата магния у беременных. Как показал метаанализ 5 плацебо-контролируемых исследований на 352 женщинах (150 мг солей магния 2 раза в день), назначение цитрата магния с 4–5 нед. беременности у беременных с дефицитом магния приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [39].
Важно подчеркнуть, что более высокое суточное потребление чистой питьевой воды способствует снижению избыточной массы тела. Метаанализ 11 исследований показал, что употребление питьевой воды не менее 30 мл/кг/сут (в среднем не менее 2000 мл/сут) у пациентов, находящихся на диете для похудения, способствует снижению избыточной массы тела [40].
В норме, без какого-либо употребления алкоголя, допамин – нейротрансмиттер, участвующий в процессах стимул (вознаграждение и закрепление условных рефлексов, осуществляющихся через т. н. центр удовольствия). Даже небольшие дозы этанола увеличивают уровень допамина и тем самым играют роль биохимического «вознаграждения» при потреблении алкоголя. Грубая манипуляция алкоголем этого тонко настроенного нейропсихического механизма представляет собой в прямом смысле «вознаграждение ни за что», которое превращается в химическую зависимость – алкоголизм. Специфическая фармакологическая блокада допаминовых и опиоидных рецепторов предотвращает активацию этанолом системы допамина, уменьшает алкогольную зависимость и потребность в этаноле [46].
Биологические эффекты допамина осуществляются через взаимодействие с допамин-рецепторами, активирующими сигнальные G-белки и затем аденилатциклазы. Магний необходим для активности аденилатциклаз и тем самым опосредует внутриклеточную передачу сигнала от всех типов допаминовых рецепторов. Поэтому дефицит магния будет вызывать нарушения допаминового баланса, сходные с низкоселективной гиперактивацией рецепторов D2-типа и недостаточной активацией рецепторов D1-типа (рис. 3). Алкоголь-индуцированные нарушения активации допаминовых рецепторов, усугубленные дефицитом магния, будут проявляться как гипертония, избыточный диурез и психические отклонения [1].
Использование высокоусвояемых органических соединений магния является современной тенденцией в клинической нутрициологии. Кроме этого, все большее распространение приобретают растворы для питья, приготовляемые непосредственно перед употреблением. Цитраты – одни из наиболее высокоусвояемых солей магния и других эссенциальных биоэлементов. В организме цитрат-анион практически полностью превращается в углекислый газ и воду; практически полная утилизация цитрата делает его «экологически чистой тарой» для транспорта магния внутрь клеток. Растворы цитрата магния применяются в терапии и профилактике образования почечных камней для компенсации гипомагнезиемии. Применение цитрата магния способствует компенсации гипокалиемии, т. к. магний обладает калийсберегающим эффектом. Цитрат магния очень перспективен при лечении сосудистых заболеваний.
Практическое применение даже такой весьма «передовой» формы магния, как цитрат магния, имеет определенные особенности. Прежде всего, следует принимать во внимание, что реакции образования кристаллогидратов из безводных солей (и, в частности, безводного цитрата магния) являются, как правило, экзотермическими [47], т. е. происходят с выделением тепла. Экзотермический эффект связан с тем, что при разрушении кристаллической решетки под воздействием молекул воды электростатическая энергия стабилизации решетки рассеивается и переходит в тепловую энергию.
Очевидно, что «разогрев» таблетки, спрессованной из безводного цитрата магния, может приводить к нежелательным органолептическим последствиям. Во-первых, ощущение «разогрева таблетки» во рту при попадании слюны на безводный цитрат магния – довольно неприятное ощущение. Во-вторых, попадание таблетки из безводного цитрата магния внутрь ЖКТ может приводить к ожогам пищевода и желудка или, по крайней мере, к ощущению тошноты (которое связано вовсе не с самим цитратом магния, а именно с выделением тепла при растворении безводного цитрата магния). В-третьих, даже если запить таблетку из безводного цитрата магния значительным количеством воды, это существенно не снизит тепловыделение, которое будет происходить именно в организме пациента.
Учитывая экзотермический эффект формирования кристаллогидратов и образования водного раствора цитрата магния, растворение безводного цитрата не должно происходить внутри организма. Для этого идеально подходят такие формы цитрата магния, которые приготовляются непосредственно перед употреблением в форме раствора для питья – в виде саше для приготовления питьевого раствора цитрата магния (Магний-Диаспорал 300, 1 830 мг магния цитрата, 295,7 мг элементарного магния). Очевидно, что в данном случае реакция образования раствора цитрата магния происходит вне организма, и пациент употребляет уже готовый раствор цитрата магния без «отягощений», связанных с выделением тепла.
Очень немногие вещества сопоставимы с магнием по значению для здоровья. Этот микроэлемент участвует в более чем 300 биохимических процессах…
БАДы — это препараты, насыщенные активными элементами (витаминами, минералами и прочими неотъемлемыми для нашего тела компонентами), предназначенные…
Мочекаменная болезнь – заболевание мочевыделительных путей, характеризующееся формированием в них твердых образований. Камни представляют собой…
Чтобы достигнуть максимальных показателей в спорте, спортсменам необходимо регулярно тренироваться и соблюдать режим питания. При этом рацион…
